复方一把针方为江苏省名中医唐蜀华教授的经验方，由酒萸肉、制何首乌、鬼针草组方，对高血压特别是高血压肾病有很好的治疗作用。前期已有研究确定了其有效成分为鬼针草中的总黄酮、酒萸肉中的环烯醚萜类、制何首乌中的二苯乙烯苷。本研究中首先对鬼针草、制何首乌和酒萸肉进行分离和提取，分别得到了相应的有效成分，用这些有效成分按原配方中相应比例作为原料药，选择一定辅料制成口腔崩解片，并对其进行了质量考察。

仪器与试药

仪器

  78X － 2 型片剂四用测定仪（上海黄海药检仪器有限公司）；TDP － I 型单冲压片机（上海天驰制药机械厂）；Dionex 高效液相色谱（HPLC） 仪， 包括P680 泵、ASI － 100 自动进样器、UV1700 型检测器、TC100 柱温箱（美国戴安公司）；UV － 2450 型双光束紫外可见分光光度计（日本岛津公司）；RCZ-8型智能溶出仪（上海黄海药检仪器有限公司）。

试药

  鬼针草提取物（自提）；酒萸肉提取物（自提）；制何首乌提取物（自提）；马钱苷对照品（中国科学院成都生物研究所， 批号为MUST － 13052813）； 莫诺苷对照品（ 中国科学院成都生物研究所， 批号为MUST －13083003）；二苯乙烯苷对照品（成都普菲德生物技术有限公司，批号为130708）；芦丁对照品（中国科学院成都生物研究所， 批号为MUST － 13040302）； 微晶纤维素（MCC）、硬脂酸镁、微粉硅胶（安徽山河药用辅料股份有限公司）；甘露醇（上海浦力膜有限公司）；交联聚维酮PVPP（德国BASF 公司，分装）；阿斯巴甜（江苏汉光甜味剂有限公司）；其余试剂均为药用级或分析纯。

方法与结果

含量测定( 高效液相色谱法)

色谱条件

  色谱柱：Welchrom C18 柱（250 mm × 4． 6 mm，5 μm）；流动相： 甲醇－ 1％ 冰乙酸（38 ∶ 62）； 检测波长：240，257，320 nm；柱温：37 ℃ ；流速：1 mL ／ min；进样量：10 μL。在此色谱条件下的理论板数应不低于3 000。

溶液制备

  称取一定量经减压干燥的芦丁、莫诺苷、马钱苷、二苯乙烯苷对照品，精密称定，置20 mL 容量瓶中配制成质量浓度分别为0． 23，0． 26，0． 25，0． 20 g ／ L 的混合溶液，即得各质量浓度的对照品贮备液。精密吸取贮备液0． 5，1． 0，1． 5，3． 0，4． 5，6． 0 mL，置20 mL 容量瓶中，用50％ 甲醇水溶液定容，微孔滤膜过滤，续滤液即为各质量浓度标准溶液。

  精密度与回收率试验：依法制备供试品溶液，按拟订色谱条件连续进样检测，每个样品测定5 次。结果芦丁、莫诺苷、马钱苷、二苯乙烯苷日内精密度的RSD 分别为1． 5％ ，1． 2％ ，1． 4％ ，1． 1％ （ n ＝ 6）。3 d 内各制备9 份供试品溶液，按拟订色谱条件分别每天重复进样测定3 份样品，连续测定3 d，根据所得峰面积计算得芦丁、莫诺苷、马钱苷、二苯乙烯苷日间精密度的RSD 分别为1． 8％ ，1． 7％ ，2． 0％ ，2． 1％ （ n ＝ 6），平均回收率为98． 5％ ～ 102． 9％ ， RSD ＜ 2． 5％ （ n ＝ 9）。

样品含量测定

  依法对复方一把针口腔崩解片的3 类有效成分进行含量测定，结果每片口腔崩解片中各有效成分含量为总黄酮10． 51 mg， RSD ＝ 0． 092％ （ n ＝ 6）； 莫诺苷和马钱苷1． 751 mg， RSD ＝ 0． 108％ （ n ＝ 6）； 二苯乙烯苷0． 140 0 mg， RSD ＝ 0． 082％ （ n ＝ 6）。

崩解时限测定

  体外崩解时限取1 片待测片，置5 mL 具塞小瓶中，加入2 mL 37 ℃水中，同时开始计时，每2 s 翻转小瓶1 次，至完全崩解，并以能通过2 号筛网为准。共测定6 次，平均崩解时间为34 s。

体内崩解时限

  选6 名健康志愿者，用水清洁口腔，随机取1 片药片置舌面，不用水，也不咀嚼，允许舌正常运动，用秒表记录药片在口腔中完全崩解所需时间，即为口腔内崩解时间。然后将药粉吐出并漱口，立即记录口感。结果口腔内平均崩解时限为32 s，口感微酸甜，有清凉感。

处方单因素考察

崩解剂选择

  口腔崩解片要求片剂1 min 内在口腔内崩解完全，要达到这一要求需要众多辅料协同作用，其中崩解剂的品种和用量对口腔崩解片的质量影响较大。本试验选用3 种常用崩解剂PVPP，CMS － Na，CCMC － Na 进行研究。其他条件保持不变，分别选取上述3 种崩解剂制成片剂，各崩解剂用量均为10％ ，考察片剂体外崩解时限。结果使用崩解剂PVPP、羧甲基淀粉钠( CMS － Na) 、羧甲基纤维素钠( CCMC － Na) 制成的片剂的崩解时间分别为30，52，40 s。可见，以PVPP 作崩解剂时，片剂体外崩解时限最短，故选择PVPP 作为复方一把针口腔崩解片的崩解剂。

矫味剂选择

  因为口腔崩解片要在人体口腔内崩解，必须保证其口感良好，否则会影响患者的服药依从性，在预试验基础上，发现复方一把针提取物味稍苦涩，单选常用矫味剂阿斯巴甜作为矫味剂无法掩盖其苦涩味，加入适量水果味香精可大大改善口感。本试验最终选取0.001％~  0.004％ 橙汁味香精和0.996％~ 0.999％ 阿斯巴甜作为复方一把针口腔崩解片的矫味剂。

其余辅料选择

  片剂的制作过程中，为了均匀主药，往往还需加入填充剂，本试验以混合微晶纤维素(MCC) 和甘露醇作为填充剂，其中，甘露醇溶解时会吸热，有清凉甘甜味。为了提高崩解速度，还可加入适量泡腾剂。同时，为了保证片剂的均匀度和外观的光洁度，还应加入适量的润滑剂和助流剂，本试验选用微粉硅胶为助流剂、硬脂酸镁为润滑剂。

处方优化、制备工艺及验证

  处方由主药复方一把针提取物，辅料PVPP、MCC、甘露醇、泡腾剂、阿斯巴甜、橙汁味香精、微粉硅胶、硬脂酸镁等组成。在预试验基础上发现影响口腔崩解片质量的主要处方因素为崩解剂PVPP 用量、兼有崩解剂和稀释剂作用的MCC 和稀释剂甘露醇的用量及可加快崩解速率的泡腾剂的用量，因此，在单因素筛选的基础上，进一步采用了正交设计法，按L9（34）正交表设计正交试验，以片剂体内外崩解时限为主要考察指标，结合口感评价优化处方。确定最佳处方为PVPP 10％ 、MCC30％ 、甘露醇15％ 、泡腾剂7％ 。另外，硬脂酸镁和微粉硅胶各用1％ ，加了橙味香精的阿斯巴甜1％ ，3 种主要混合成分35％ 。按上述优化处方，各原辅料过100 目筛，按等量递加法混匀，选用直径10 mm 冲头，采用直接压片法制备片重250 mg 的片剂。所得口腔崩解片表面完整光洁，口感良好，无砂砾感，硬度为3． 0 ～ 3． 5 kg，质量差异± 7％ ，体外崩解时限为34 s。

样品溶出度测定

  参照2010 年版《中国药典（二部）》溶出度测定法，分别于2，4，6，8，10，15，20，30，45 min 时取样测定。结果显示，复方一把针口腔崩解片在3 min 各成分平均溶出度均超过85％ ，20 min 释放完全。

讨论

  处方中宜加入适量泡腾剂，既可加快崩解速度，又不会影响口腔崩解片的硬度。处方中加入适量疏水性的硬脂酸镁，可增加口腔崩解片的光洁度，但量多会影响其崩解速率，一般选用1％ 。处方中还加入1％ 的微粉硅胶，起到助流作用，可增大片剂的均匀性。复方一把针口腔崩解片是依据复方一把针经验方制备的新型口服片剂，先对鬼针草、酒萸肉及制何首乌进行提取分离，过大孔树脂纯化，得到3 个有效成分，再将3 个有效成分按原经验方中比例，加入相应辅料制成。将中药经验方与西药的制剂形式相结合，可极大地提高该经验方在临床的利用率。