摘　要:研究金诺芬分子结构、晶体结构、熔点与重结晶条件的相互联系。用多种溶剂进行重结晶。结果表明:随重结晶条件改变, 可以得到112 ～ 114 ℃、118 ～ 120°C 或114～ 118℃等多种熔点的金诺芬, 生成的金诺芬熔点主要取决于重结晶速度, 与所用溶剂无关。改变重结晶速度, 可使不同熔点的金诺芬互相转变。对不同熔点的金诺芬进行元素分析、比旋光度分析及1H-NMR、13CNMR、MS 、IR 分析, 结果表明, 不同熔点的金诺芬其分子结构完全一致。X-衍射表明, 不同熔点的金诺芬分属于两种晶系。

关键词:金诺芬;结构;熔点

　1 , 2 , 3 , 4 ,-四-O-乙酰基-1-硫代-β-D-(吡喃葡萄糖基-S)三乙基膦合金(Ⅰ)又名金诺芬(代号AF), 是人工合成的具有旋光性的金属配合物, 作为抗类风湿关节炎口服药物在美国, 德国, 意大利等国广泛使用。文献报道, AF 有两种晶形, 大晶体AF/A ,mp 110 ～ 112 ℃;微晶AF/B , mp 118 ～

120 ℃, 作为药用的是大晶体AF/A[ 1] 。目前文献主要是对AF/A 的合成方法、分子结构、晶体结构分析等进行报道, 未见AF/B 晶体结构分析的报道。研究表明,AF 在水中的溶解度很小, 而且晶体越大, 溶解度越小, 如AF/A 在水中的溶解度为0.17 mg/mL , 而AF/B 则为0.43 mg/mL 。因而在制备胶囊剂时, 为保证胶囊中AF 的溶出度15 min 达到80 %以上, 在与大量辅料混合前, 首先必须将AF/A 粉碎。用物理方法粉碎的AF , 其颗粒的细度、均匀度均不是很理想, 并且粉碎工序对工作人员的健康也不利。为改善AF 生产工艺, 对其重结晶条件等进行了系统的研究。研究表明:有多种熔点的AF :AF/A , mp 112 ～ 114 ℃;AF/B ,mp 118 ～ 120 ℃;AF/C , mp 在114 ～ 118 ℃之间变动。通过对不同熔点的AF 的形成条件、晶体结构及分子结构进行研究、分析, 找到了重结晶条件与熔点、晶体结构的相互联系。

1 　实验部分

AF 自制[ 2] 。熔点测定用PHMK-50 显微熔点测定仪。元素分析用Carlo Erba -1106 型元素分析仪测定。金分析用电生亚铜精密库仑滴定法。硫分析用钡盐法。比旋光度分析用Ho ribaSEPA -300 高灵敏度分析仪。红外光谱分析用Bio -Rad 135 红外光谱仪, KBr 压片法。核磁共振分析用AM -400 超导核磁共振仪, 溶剂CD3OD , 内标, TMS 。质谱分析用Autospec 3000型质谱仪, FAB 法, 底物, 甘油。X-衍射分析用D/max -Ⅲ型衍射仪,Cuk α辐射, 石墨单色器, 40KV , 30 mA , SC 探测, 155 R5 测角仪。实验1 :用A 液热溶AF , 过滤, 滤液中加入适量的B 液, 使重结晶体系缓慢形成晶体, 过滤, 洗涤, 真空干燥, 观察晶体, 测熔点。实验2 :用A 液热溶AF , 过滤, 滤液中加入较多量的B 液, 使重结晶体系较快形成晶体, 过滤,洗涤, 真空干燥, 观察晶体, 测熔点。实验3 :用A 液热溶AF , 过滤, 激烈搅拌下将该滤液加到B 液中, 使之立即形成无定型沉淀,过滤, 洗涤, 真空干燥, 观察晶体, 测熔点。实验4 :用AF/B 或AF/C 重复实验1 。实验5 :用AF/A 或AF/B 重复实验2 。实验6 :用AF/A 或AF/C 重复实验3 。实验7 :用A 液热溶AF , 过滤, 使滤液缓慢结晶, 过滤, 洗涤, 真空干燥, 观察晶体, 测熔点。上述试验使用的溶剂和试验结果见表1 。